El Grupo de Neurociencias de Antioquia —GNA— concluyó la primera parte del estudio clínico que busca prevenir el alzhéimer familiar de inicio temprano, también conocido como “mutación paisa”, en el departamento y el país. En medio de la Alzhéimer Prevention Initiative —API Colombia—, investigadores de la Universidad de Antioquia esperan que, tras ocho años de pruebas, pueda marcarse un precedente en la materia a nivel mundial.
Hablamos con Francisco Lopera, neurólogo clínico y director del GNA —quien ha dedicado 40 años de su vida a la investigación de esta enfermedad— para conocer qué pasará si el estudio resulta positivo, cuáles son los planes “b” si la eficacia no es la esperada y si el medicamento en estudio podría ser la puerta de entrada para encontrar la cura de cualquier mutación del alzhéimer.
A mitad de año se podría conocer la buena nueva, ¿cuál es su expectativa?
“Estamos preparados para cualquier escenario, porque en ciencia la mayoría de veces se fracasa. Vamos a seguir aplicando el medicamento, mientras se conoce la noticia. Si es efectivo, la prueba se prolongará tres años más y todos los participantes del estudio portadores de la mutación recibirán el medicamento. Si no funciona y su eficacia es nula, dejaremos de aplicarlo, pero tenemos dos medicamentos más para empezar pruebas. Cerca de 100 científicos, nacionales e internacionales, están a la espera del resultado. Hay equipos en Medellín, Armenia, Bogotá y Yarumal. También en Estados Unidos: en Genentech, Roche y el Instituto Banner, en Arizona. El 31 de julio de este año, en el Congreso Mundial de Alzhéimer en San Diego, California, esperamos dar la buena noticia”.
Si los resultados son favorables, ¿hablaríamos de un precedente en materia de alzhéimer de impacto internacional?
“Sí. Sería un hito por una razón: muchos de los medicamentos que se han usado para tratar la enfermedad han fracasado, porque los hemos usado demasiado tarde. Hay que usarlos en pacientes sanos, que van a enfermar, y no en enfermos. Esa podría ser la mayor conclusión que saquemos de este estudio. Sería una noticia internacional: de primera página en The New York Times. Y Antioquia ha sido ese laboratorio”.
Las pruebas comenzaron en 2013 y concluyeron el pasado 22 de marzo. ¿Cuál fue el primer paso?
“API Colombia empezó en 2013. Invitamos a 300 voluntarios sanos, miembros de las familias con alzhéimer genético de Antioquia; 252 aceptaron vincularse. Así empezaron los ocho años y tres meses de pruebas clínicas”.
¿Cómo escogieron a los participantes?
“En 2010, empezamos un programa que se llamaba Registro API. Era una invitación a todos los miembros de las familias con alzhéimer genético para que hicieran una visita, se registraran y se vincularan al proceso. Nosotros veníamos con un registro desde años atrás, y lo que hicimos fue aumentar el número de personas en esa base de datos. Logramos subirlo de 2.000 a 5.000, entre ese año y 2013. De esa base de datos, seleccionamos a los candidatos que tuvieran entre 30 y 60 años: un grupo portador y un grupo de control que no fuera portador de la mutación. Había cupo para 300 voluntarios, pero, como las condiciones eran tan exigentes, solo logramos vincular a 252 personas”.
¿Cuáles eran esas condiciones?
“Tenían que ser jóvenes, sanos. Las mujeres y los hombres que entraban al estudio, por ejemplo, no podían tener hijos en todo ese periodo porque no sabíamos si el medicamento podía afectar el semen o el proceso de gestación. Debían venir a visitas quincenales y chequeos cada seis meses, que implicaban tiempo y dedicación. Muchas personas no aceptaron por el trabajo o porque querían tener hijos en ese tiempo”.
¿Qué tan difícil fue lograr esa cifra de participantes?
“Realmente no logramos cumplir la meta de 300 participantes, pero se decidió, al final, que con los 252 que aceptaron se empezaría la prueba. Son personas radicadas principalmente en Antioquia, pero también hay de muchas regiones del país, integrantes de esas familias antioqueñas que portan la mutación”.
Hablemos de la prueba clínica. ¿Cómo operó?
“El estudio consistió, primero, en usar el medicamento Crenezumab, desarrollado por Genentech, que podría ser útil para prevenir o retrasar la enfermedad porque ya ha sido estudiado. Luego seleccionamos un grupo de personas portadoras de la mutación paisa —la E280A— y lo dividimos en dos: del primer grupo, la mitad recibió el medicamento y la otra mitad el placebo. En el segundo grupo —que eran los no-portadores de la mutación—, todos recibieron el placebo. Nadie sabe, ni los participantes ni los investigadores, quién es portador o no de la mutación y quiénes de los portadores reciben placebo o medicamento. Es un estudio doble ciego”.
Cuál es el objetivo del medicamento: ¿aplazar los síntomas o prevenirlos?
“Aplazar la enfermedad o prevenirla, una de las dos. Puede suceder que los participantes no se enfermen, o que se demoren para enfermarse. Y la manera de saber si tenemos éxito es si la mayoría que desarrolla síntomas durante el estudio pertenece al grupo placebo. Si los síntomas se presentan en los dos grupos, y en las mismas proporciones, quiere decir que el medicamento no ha servido”.
Entonces, ¿todo los participantes del estudio integran las familias que portan la “mutación paisa”?
“Todo el grupo hace parte de las mismas familias. Un grupo con un efecto fundador, que viene de un solo tronco, por allá, hace como 300 años. Hablamos de la mutación E280A en el gen de la presenilina 1, cromosoma 14. Son 25 familias, 6.000 herederos, todos de ese mismo tronco. Los 252 participantes son herederos de ese grupo, por tanto, los que lleguen a enfermar son los que tienen la mutación”.
¿A qué rutina se sometieron los participantes?
“La periodicidad en la aplicación del medicamento era cada quince días, acompañada de varios chequeos cerebrales para identificar cómo se comportaban algunas de las basuras que se alojan en el cerebro a medida que avanza la enfermedad. Luego cambiamos la dosis, y pasamos de aplicación subcutánea a intravenosa. A medida que se hacían experimentos en otros lugares del mundo, se fue comprobando que era mejor usar dosis más altas, y que el organismo era capaz de tolerarlas. Tuvimos que aumentar la dosis tres veces, y eso implicó la creación de una central de mezclas. Esta aplicación pasó a ser mensual, y es recibida por la mayoría de los participantes que están en el subgrupo de medicamento experimental”.
Usted mencionó que el medicamento ya se ha usado antes y que es desarrollado por Genentech. ¿De qué novedad hablamos, entonces, si este ya se conocía en la industria farmacéutica?
“Se han hecho estudios de seguridad con el medicamento. Y en los que se hicieron de eficacia con enfermos de alzhéimer esporádico no funcionó. Incluso, el medicamento se estaba usando para personas enfermas en Estados Unidos y fue suspendido. Pero API Colombia continuó porque es en personas sanas. Esa es la diferencia: puede ser que el medicamento haya fracasado en pacientes con síntomas porque ya era muy tarde”.
Si el medicamento llega a funcionar, ¿serviría solo para aplazar o mitigar los efectos de la “mutación paisa” o de cualquier tipo de alzhéimer?
“Probablemente habrá que hacer estudios sobre el alzhéimer esporádico. Si el medicamento funciona en la ‘mutación paisa’ podría ser probado en alzhéimer autosómico dominante, es decir, en alzhéimer genético. Sería como el primer paso, pero seguramente van a pedir más estudios para aprobarlo en otros tipos de la enfermedad. Nosotros descubrimos hace dos años que en Colombia hay otras doce mutaciones diferentes en el mismo gen de la presenilina 1, en el cromosoma 14”.
¿Se imaginó que un estudio de esta magnitud pudiera ejecutarse en Colombia?
“Si uno mira para atrás, se pregunta: ¿cómo fue posible que hiciéramos esto, si era una cosa imposible? Ahora es fácil mirar hacia atrás, pero primero era muy difícil que la comunidad internacional creyera que en un país del tercer mundo se pudiera hacer un proyecto de esta magnitud. Digamos que el reto era que confiaran en que podía hacerse acá.
¿Por qué lo hicieron?: porque la población más grande del mundo con alzhéimer genético estaba aquí. Querían hacer API en Estados Unidos, con personas susceptibles a la enfermedad, pero el Instituto Banner —encargado del estudio— pensó en la U. de A. y decidió hacer dos estudios: uno allá y el que ejecutamos acá”.
Fueron ocho años, ¿cuál fue el reto más complejo?
“Además de concluir el estudio, lograr la aprobación del comité de ética fue muy complicado. Se tomaron como un año para avalar la prueba. También hubo que hacer mucho trámite ante el Invima y conseguir el personal adecuado. Teníamos experiencia en investigación, pero no en pruebas clínicas con medicamentos experimentales. Luego vino la pandemia: creímos que eso nos llevaría al fracaso porque dejamos de aplicar el medicamento durante un tiempo. Hubo dificultades por disponibilidad de espacios, manejo de dinero en efectivo y el cambio de dosis”.
¿Cuánto costó el estudio?
“Costaba inicialmente 100 millones de dólares, que fueron aportados en su mayoría por el laboratorio Genentech. El Instituto Nacional de Salud de los Estados Unidos puso 15 millones de dólares, igual que el Instituto Banner, que logró aportes de fondos de beneficencia y otras organizaciones. Pero eso era para una prueba de cinco años, como se extendió a ocho años y tres meses, salió en más de 150 millones de dólares”.
¿Por qué se extendió?
“Se amplió porque no se cumplió la meta inicial de incorporar a 300 participantes. Entonces, había un temor de que si se cerraba el estudio a los cinco años, sin tener la muestra suficiente, de pronto fracasaba. No porque el medicamento no sirviera, sino por un número insuficiente de participantes. También porque tuvimos tres tipos de aplicación de dosis durante la prueba: una baja subcutánea, luego una alta, y la más reciente fue una intravenosa alta. La manera de compensar eso fue ampliando el tiempo del estudio”.
Este estudio ha avanzado en medio de un apoyo a la ciencia que todavía es precario en el país, ¿qué decir sobre eso?
“Este proyecto no lo podía financiar Colombia, así de sencillo. Los 150 millones de dólares que costó equivalen al presupuesto de investigación nacional. Uno diría que podría haber más apoyo, pero realmente el respaldo fundamental es todavía internacional. Por la magnitud, esto era algo imposible, por eso digo que hemos hecho posible lo imposible. Pero, independientemente de que el medicamento sea eficaz o no, ya tenemos pruebas en cola con otros medicamentos. Ahora, estamos puliendo, corrigiendo, ingresando lo que faltaba a la base de datos para cerrarla y que los estadísticos comiencen con los análisis. Si tenemos éxito en esto, la puerta se va a abrir de par en par”.
¿Cómo comenzó su interés por el alzhéimer?
“Yo tenía mucho interés por las afasias y los problemas del lenguaje producidos por lesión cerebral, pero no por el alzhéimer. Haciendo la residencia en neurología me tocó recibir un paciente de 47 años con demencia. Me impactó mucho, era muy joven y tenía demencia senil. Su familia había sufrido lo mismo: hice la genealogía y vi que era hereditaria. Me fui para Belmira a reconstruir las historias de esa familia. Publicamos un artículo sobre el tema en 1986, pero yo todavía no sabía si era alzhéimer o no. A raíz de eso, Ken Kosik, un neurólogo de Harvard, vino a Medellín y me contactó. Ahí comenzó todo. Empezamos una colaboración y esta fue creciendo hasta el año 2010, cuando The New York Times reconstruyó la historia y así la conoció todo el mundo. De esa forma se dispararon todas las opciones y cambió la historia. Empezó la época dorada de las investigaciones del Grupo de Neurociencias de Antioquia: financiadas, sin la penuria de las de bolsillo propio”.
¿Cuál es el impacto actual de la enfermedad en Antioquia?
“El 1% de las personas mayores de 65 años tiene alzhéimer, y esa cifra se duplica cada cinco años. No hay diferencia entre el alzhéimer esporádico del departamento y el resto del mundo. Sí hay diferencias en el genético: Antioquia y Colombia tienen la mayor prevalencia de esta mutación de la enfermedad. No sabemos si es porque acá hay una condición especial o porque la hemos buscado, pues en otros países de Latinoamérica —como México— ya se han empezado a encontrar familias muy grandes, similares a las de acá”.
Usted dice que la tarea para encontrar la cura es de todos...
“Sí. Necesitamos que la comunidad participe en las investigaciones. Este API no hubiera sido lo mismo con los 300 voluntarios requeridos; podríamos haber terminado tres años antes y ya sabríamos si el medicamento servía o no. La responsabilidad no es solo de los investigadores, es tarea de todos”.
252
personas que podrían tener el gen de la “mutación paisa” participan en el estudio.
