Aunque el estudio clínico de la Universidad de Antioquia que buscaba prevenir el alzhéimer familiar de tipo temprano —mejor conocido como mutación paisa— tuvo un revés hace un año porque el medicamento probado durante casi una década no funcionó, esta semana se conoció un hallazgo que le devolvió la esperanza al mundo científico y a los investigadores del Grupo de Neurociencias de Antioquia (GNA) de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, que tratan de encontrarle un tratamiento a esta enfermedad.
Resulta que un portador de la mutación paisa estuvo protegido de sus síntomas —que aparecen entre los 45 y los 50 años— durante dos décadas. Es decir, el hombre llegó intacto cognitivamente a sus 67 años, tuvo un deterioro leve a los 70, una demencia también leve a los 72 y murió, todavía en óptimas condiciones, a los 74.
El caso es una rareza entre quienes portan esta mutación de la enfermedad, que se diferencia del alzhéimer esporádico —o autosómico dominante— justo por los síntomas a edad temprana. Es en este frente en el que los científicos locales, en cabeza de Francisco Lopera —neurólogo clínico y director del GNA—, han trabajado.
“El hallazgo es excepcional. Tiene que ver con un hombre dotado con dos genes: uno que produce la enfermedad y otro que la cura”, explica Lopera. El caso, aunque es particular y arroja luces para encontrar una terapia que retrase la enfermedad, no es el primero: ya son dos los portadores de la mutación paisa que cargan, a su vez, con variantes protectoras. La cifra encuentra eco en el dicho “buscar una aguja en un pajar”: son 1.200 personas vivas —entre 6.000 herederos— las que padecen alzhéimer precoz.
Detalles sobre el hallazgo
El descubrimiento en cuestión fue publicado este lunes en la revista Nature Medicine, de Estados Unidos. Sin embargo, hay que precisar que en 2019 se tejieron las primeras expectativas respecto a los genes protectores que retrasan la enfermedad: una mujer llegó a los 70 años sin manifestar síntomas, pese a portar la mutación paisa. La donación del cerebro de esta persona permitió evidenciar, en su momento, que una mutación en el gen APOE —llamada ApoE3-Christchurch— la protegió de un deterioro cognitivo temprano.
“Ambas personas tenían mucho amiloide —una de las basuras que se depositan en el cerebro con la enfermedad—, pero estaban protegidas de la proteína tau —también dañina—. Esas dos basuras producen inflamación, muerte neuronal y degeneración, y es por eso que se producen todos los síntomas”, explica Lopera.
La diferencia de este caso con el conocido esta semana tiene que ver con una mutación, también protectora, pero nueva. Se trata de una alteración en el gen Reelin, que no tenía asociación previa con la enfermedad y ha sido poco estudiado, que los científicos bautizaron como Reelin-Colbos.
Este cerebro, que fue donado una vez murió el paciente, permitió aislar cada uno de los casos.
Así lo explica el neurólogo Lopera: “Ella estaba protegida por una mutación —ApoE3— y el señor estaba protegido en otro gen —Reelin—. Los dos tenían resistencia clínica a los síntomas, pero ella estaba protegida de una manera más global; él tenía una protección local, en una parte específica y crítica del cerebro donde se empiezan a alojar las basuras de la enfermedad”.
Estos dos casos, que reseñan más de 20 años en el retraso de los síntomas de la enfermedad, podrían conducir a la implementación de terapias genéticas o farmacéuticas que logren efectos similares en los portadores de la mutación.
“Se podría hallar una terapia curativa, que retrase mucho la enfermedad —incluso hasta edades en las que la persona esté a punto de morir—, y la otra posibilidad es crear un medicamento”, explica el neurólogo.
El resultado del estudio, adelantado con investigadores internacionales de los departamentos de Psiquiatría y Neurología del Hospital General de Massachusetts y del laboratorio de Neuropatología Molecular de la Enfermedad de Alzhéimer de Hamburgo (Alemania), reaviva las opciones de tratamiento a corto plazo para quienes padecen esta enfermedad degenerativa.
Hay que recordar que el 16 de junio del año pasado se conoció que el estudio clínico que ejecutaba el GNA para falsear la eficacia de un medicamento en medio de la Alzhéimer Prevention Initiative —API Colombia, como se le nombró al estudio— no arrojó resultados positivos: las diferencias entre los participantes —fueron 252— que recibieron el medicamento Crenezumab y los que recibieron el placebo no fueron significativas.
La reacción ante el medicamento, según comunicó la Universidad de Antioquia en su momento, se midió a través de pruebas cognitivas. Lo que estas evidenciaron, preliminarmente, fue que el producto no mostró mayor eficacia en quienes lo recibieron. Pese al anuncio, entonces se esperó una buena nueva que sería comunicada un mes más tarde, en el Congreso Mundial de Alzhéimer de San Diego, California.
Eso no ocurrió, recuerda el doctor Lopera, quien a su vez cuenta que las pistas para seguir buscando un tratamiento llegaron de forma natural: “El medicamento se probó durante ocho años y no sirvió, no mostró eficacia significativa que permitiera su aprobación, pero en este camino descubrimos dos sujetos de las mismas familias que participaron en el proyecto, que nos regalaron una vía nueva para curar la enfermedad. Ellos descubrieron la cura; nos regalaron un hallazgo impresionantemente útil”.
Hablamos con el neurólogo Lopera para comprender a fondo la dimensión del descubrimiento que podría, en sus palabras, trazar el camino para que en cinco años se cuente con una terapia para el tratamiento del alzhéimer y otras variaciones de demencia que afectan a cerca de 50 millones de personas en el mundo.
¿Por qué este descubrimiento es tan relevante y en qué se relaciona con el primer caso de una mujer reportado en 2019?
“Descubrimos los casos de dos personas protegidas contra el alzhéimer. El primer caso fue el de una mujer reportado en 2019, a la que le empezaron los síntomas a sus 72 años. Este segundo caso y el más reciente es el de un hombre al que le comenzaron a los 70 años. Ambos fueron personas de familias paisas con alzhéimer genético, portadores de la mutación paisa.
Lo revelador de estos casos es que sus síntomas debieron comenzar a los 44 años. Debían comenzar con deterioro cognitivo leve, que se resume en pérdida de memoria; además de presentar demencia a los 49 y muerte a los 60. Sin embargo, a los dos los conocimos cuando tenían 70 años, lo que significa que estuvieron protegidos por más de 20 años contra la enfermedad”.
¿Qué hicieron tras conocer el caso de este hombre que había estado protegido por más de 20 años del alzhéimer?
“Como en el caso de la mujer, vimos que era un sujeto protegido que se resistía a los síntomas de la enfermedad y decidimos proponerle un viaje a Boston para hacerle una serie de chequeos en el Massachusetts General Hospital, en colaboración con Jakeel Quiroz y Joseph Arboleda-Velásquez. Encontramos que en los dos casos había una carga de placa beta-amiloide, que es basura que se deposita en el cerebro con el alzhéimer. Sin embargo, los dos estaban protegidos de la proteína tau fosforilado”.
Explican que ella era resistente y él resiliente frente al alzhéimer, ¿cuáles son las diferencias entre los dos casos?
“Encontramos que la señora estaba protegida de taupatía en todo su cerebro —excepto la región occipital— y dijimos que era resistente al alzhéimer, mientras que el cerebro del hombre solo estaba protegido de esta proteína en la corteza entorrinal, una región cerebral donde se deposita la basura de amiloide y tau. Es decir, estaba protegido de una manera más focalizada en esta corteza, donde inicia la enfermedad y se riega por todo el cerebro. Nos dimos cuenta de que basta con que esta región esté protegida para retrasar los síntomas”.
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¿Entonces solo en esta región cerebral se encuentra la clave para retrasar los síntomas del alzhéimer?
“Sí. No hay que perder tiempo trabajando en otras áreas del cerebro. Tenemos una ‘diana terapéutica’, es decir, un lugar donde hay que actuar para poder imitar este mecanismo protector que es la corteza entorrinal o trabajar sobre el gen APOE y sacar terapias génicas y medicamentos farmacológicos que ayuden a retrasar los síntomas del alzhéimer”.
Hace un año conversamos sobre el estudio clínico con el medicamento Crenezumab. Los resultados no fueron favorables: ¿esta sería una nueva oportunidad para ese medicamento?
“Tuvimos la gran desfortuna de que el medicamento Crenezumab, que probamos durante ocho años, no sirvió y no mostró una eficacia significativa, aunque fue mejor que el placebo. Pero, aunque esto no se logró, encontramos estos dos sujetos que nos regalaron una vía nueva de prevenir el alzhéimer”.
¿Qué ha pasado desde entonces con los pacientes que participaron del estudio, qué tratamiento han recibido, se ha trabajado en nuevas opciones?
“Eran personas que tenían un alto riesgo de presentar alzhéimer. Ahora estamos finalizando todo ese estudio y cerrándolo. Ellos van a empezar a participar de otros estudios, tenemos el proyecto API Colombia II, que presentaremos en el Instituto Nacional de Salud e iniciaremos probablemente en 2024”.
¿Cómo se harían las terapias génicas y el medicamento farmacológico que menciona?
“A estos dos seres humanos la naturaleza los dotó con la enfermedad y la solución. Para hacerlo hay dos maneras: recopilar información genética protectora, introducir un virus vector —el dengue, por ejemplo— y producir una infección en personas que tienen riesgo de alzhéimer.
Solo que al final no sería una infección, sino un procedimiento para retrasar los síntomas por 25 o 30 años. Lo que quiere decir que si las personas con alzhéimer esporádico empiezan con síntomas a los 65 años, los podrían retrasar hasta los 90 o 95 años. La otra opción es desarrollar un medicamento que imite la mutación protectora en el cerebro y así sea capaz de retrasar los síntomas”.
¿En cuánto tiempo podrían estar listos estos avances ?
“Esperaría que entre todos los investigadores del mundo podamos lograr las terapias génicas y el medicamento en unos cinco años. Ya hay un desarrollo de algunos anticuerpos que imitan el mecanismo de acción de ciertas mutaciones protectoras”.
¿Esto nos acerca a una cura definitiva para la enfermedad o los esfuerzos se concentran en posponer sus síntomas, como ocurrió en este último caso?
“En estos casos los genes protectores no curan. Ya vimos que no lo hacen porque a las dos personas les dio la enfermedad y fallecieron. Pero les dio mucho más tarde y lo que buscamos es que se puedan retrasar los síntomas por lo menos 30 años”.
Es un método preventivo contra el alzhéimer...
“Justamente esas dos terapias, la génica y la farmacológica, podrían ser usadas para prevenir la enfermedad. En una persona con alto riesgo de padecer alzhéimer se pueden retrasar los síntomas. Queremos que estas personas tengan medicamentos y terapias que actúen como la mutación”.
¿Se retrasarían los síntomas del alzhéimer en todo el mundo?
“Sí. Todas las personas en el mundo con riesgo de enfermedad de alzhéimer, tanto genético como esporádico, podrían beneficiarse”.
¿Considera que la mutación paisa es, de algún modo, la que resolverá el problema del alzhéimer en el mundo?
“Considero que podría haber algo de especial en los genes protectores que se descubrieron en estas dos personas, que tenían la mutación paisa. En este momento, esta mutación la tienen 1.200 personas y solo dos, que hemos estudiado, portan la variante protectora. Estos dos casos nos regalaron la pista para la cura y la prevención del alzhéimer”.
